新型人工肝组合技术双重血浆分子吸附联合血浆置换与单纯血浆置换治疗肝衰竭

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1655

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

血液灌流：是一种利用吸附的方法清除体内外源性或内源性物质、药物及毒物等的一种血液净化方式，用于血液灌流的吸附剂直接与血液相接触，因此必须符合以下标准：对人体安全无毒；具有稳定的化学性质；具有较高的机械强度、不破碎、不易脱落；具有良好的血液相容性；不损害有关组织，不引起热源、过敏及毒性反应；不致癌；制剂易于灭菌和储存。

双重血浆分子吸附技术：是近年来应用于临床的新型人工肝组合技术，其将患者的血浆分离后依次经过胆红素吸附和毒素吸附后再回输至患者体内，采用阴离子交换树脂和大孔吸附树脂2种吸附柱联合吸附治疗，既可以特异性吸附胆红素还可以清除体内毒素及炎症因子，同时又不丢失自体血浆，进而防止多脏器功能衰竭，为肝脏再生、肝功能的恢复争取时间，适用于各种原因引起的肝衰竭。

背景：双重血浆分子吸附不仅能特异性吸附胆红素和胆汁酸，还可以清除体内毒素、炎症递质、细胞因子，在缺乏血浆或血浆不足的情况下，可有效清除有害物质，防止多脏器功能衰竭，为肝脏再生、肝功能的恢复争取时间，适用于各种原因引起的肝衰竭。

目的：对比新型双重血浆分子吸附联合血浆置换与单纯血浆置换治疗肝衰竭的有效性和安全性。

方法：收集2014年10月至2017年10月在贵州省人民医院收治的肝衰竭患者60例，随机分为2组，每组30例。血浆置换组单纯采用血浆置换治疗，血浆置换量为2 500-3 000 mL；联合组采用双重血浆分子吸附联合血浆置换治疗，血浆置换量为1 000-1 500 mL。均于治疗3次后评估临床效果及肝功能，并观察人工肝治疗过程中出现的不良反应。

结果与结论：①治疗后2组血清总胆红素、谷丙转氨酶水平较治疗前显著降低，凝血酶原活动度水平较治疗前显著升高(P < 0.05)，但治疗前后联合组血清白蛋白水平差异无显著性意义，治疗后联合组血清总胆红素、谷丙转氨酶、血清白蛋白水平显著低于血浆置换组，凝血酶原活动度水平显著高于血浆置换组(P < 0.05)；②联合组治疗总有效率(83%)显著高于血浆置换组(63%)(P < 0.05)；③联合组人工肝治疗过程中出现皮疹、寒战、低血压各1例；血浆置换组未出现不良反应；④结果提示，双重血浆分子吸附联合血浆置换与单纯血浆置换均可以显著改善肝衰竭患者肝功能，且不良反应少。但双重血浆分子吸附与血浆置换联合应用的治疗效果更具优势，同时可以减少血浆用量。

ORCID: 0000-0003-4937-4719(危敏)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 非生物型人工肝, 阴离子树脂, 血浆置换, 双重血浆分子吸附, 肝功能衰竭, 胆红素, 血清白蛋白, 谷丙转氨酶, 前瞻性临床研究

Abstract:

BACKGROUND: Double plasma molecular adsorption system cannot only specifically absorb bilirubin and bile acids, but also eliminate toxins, inflammatory transmitters and cytokines in the body. In the absence of plasma or in the case of plasma deficiency, it can effectively remove harmful substances, prevent multiple organ failure and fight for time for the liver regeneration and recovery of liver function, which is suitable for liver failure caused by various reasons.

OBJECTIVE: To compare the validity and safety of double plasma molecular adsorption system combined with plasma exchange and simple plasma exchange in the treatment of liver failure.

METHODS: Sixty patients with liver failure admitted to the Guizhou Provincial People’s Hospital from October 2014 to October 2017 were included and randomized into two groups (n=30/group). Plasmapheresis was used in plasma exchange group, and the volume of plasma exchanged was 2 500-3 000 mL. The combination treatment group was treated by double plasma molecular adsorption system combined with plasma exchange, and the volume of plasma exchanged was 1 000-1 500 mL. In the two groups, the clinical effects and liver function were evaluated after three treatment sessions, and adverse reactions were observed during the artificial liver treatment.

RESULTS AND CONCLUSION: After treatment, the levels of serum total bilirubin and alanine aminotransferase were significantly lower than those before treatment, and the prothrombin activity was significantly higher than that before treatment (P < 0.05). However, the serum albumin level showed no significant difference in the combination treatment group before and after treatment. Compared with the plasma exchange group, the post-treatment levels of serum total bilirubin, alanine aminotransferase and serum albumin were significantly lower in the combination treatment group, and the prothrombin activity was significantly higher (P < 0.05). (2) The total effective rate of the combination treatment group (83%) was significantly higher than that of the plasma exchange group (63%) (P < 0.05). (3) During the artificial liver treatment, there was one case of rash, one case of chills and one case of hypotension in the combination group, while no adverse reaction occurred in the plasma exchange group. (4) To conclude, either double plasma molecular adsorption combined with plasma exchange or simple plasma exchange can markedly improve the liver function of patients with liver failure, and produce few adverse reactions. However, the combination of double plasma molecular adsorption and plasma exchange has an advantageous therapeutic effect and can reduce plasma consumption.

Key words: Liver Failure, Acute, Liver, Artificial, Plasma Exchange, Tissue Engineering

中图分类号:

R459.5

危敏, 彭虹, 熊庭婷, 杜执婵, 罗新华. 新型人工肝组合技术双重血浆分子吸附联合血浆置换与单纯血浆置换治疗肝衰竭[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(14): 2235-2240.

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图/表（结果） 5

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引言

肝衰竭患者由于大量毒性物质积聚，可引起肝性脑病、肝肾综合征、出血等并发症，目前尚缺乏特异有效的药物，临床病死率高^[1]。血液灌流、血浆置换、连续性血液净化、分子吸附系统等多种血液净化技术已被广泛地应用于肝衰竭的辅助治疗，其中血浆置换技术受到一致认可，但由于消耗大量的异体血浆一直限制着该方法的推广^[2-6]。

血液灌流是一种利用吸附的方法清除体内外源性或内源性物质、药物及毒物等的一种血液净化方式，用于血液灌流的吸附剂直接与血液相接触，因此必须符合以下标准：对人体安全无毒；具有稳定的化学性质；具有较高的机械强度、不破碎、不易脱落；具有良好的血液相容性；不损害有关组织，不引起热源、过敏及毒性反应；不致癌；制剂易于灭菌和储存。至今，已陆续研究开发出一些高分子吸附材料，其中包括天然高分子吸附材料和合成高分子材料，主要有活性炭、多糖、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及免疫吸附剂等^[7-8]。活性炭具有吸附量大、吸附速率快的优势用于解毒，但其机械强度不高，血液相容性差需要包被，疏水不规则表面的存在，在灌流过程中会影响血液中的有形成分，造成溶血和血小板黏附。多糖是天然的高分子物质，具有良好的生物相容性，对中分子物质具有较好的吸附性，但部分改性后的多糖具有毒性，所以目前临床应用有限，离子交换树脂是一种具有离子交换功能的高分子材料，分为阳离子和阴离子2种交换树脂，其具有交换容量大、交换速度快的优点。聚苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附树脂是一种具有大孔结构的高分子共聚体，其自身分子间范德华力作用或形成氢键，物理、化学稳定性高，所带有的吸附性和活性炭类似，具有良好的生物相容性。

双重血浆分子吸附技术是近年来应用于临床的新型人工肝组合技术，其将患者的血浆分离后依次经过胆红素吸附和毒素吸附后再回输至患者体内，采用阴离子交换树脂和大孔吸附树脂两种吸附柱联合吸附治疗，既可以特异性吸附胆红素还可以清除体内毒素及炎症因子^[9-10]；同时又不丢失自体血浆，进而防止多脏器功能衰竭，为肝脏再生、肝功能的恢复争取时间，适用于各种原因引起的肝衰竭^[11-15]。

试验应用双重血浆分子吸附技术联合血浆置换治疗肝衰竭，并与常规血浆置换相比，观察其有效性及安全性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计前瞻性临床试验。

1.2 时间及地点于2014年10月至2017年10月在贵州省人民医院完成。

1.3 对象于2014年10月至2017年10月在贵州省人民医院收治的肝衰竭患者60例，根据简单随机化的方法分为2组，每组30例。血浆置换组单纯采用血浆置换治疗，联合组采用双重血浆分子吸附技术联合血浆置换治疗。试验方案已获得贵州省人民医院伦理委员会的批准，批准号：2014-111-01。所有患者均在试验前签署知情同意书。

纳入标准：所有患者均符合2012年中华医学会感染病学分会修订的肝衰竭诊疗指南标准，知晓人工肝支持治疗方案并签署知情同意书。

排除标准：排除肝癌、有肝移植史、血流动力学异常、需要肾脏替代治疗的患者及意识不清者。

1.4 材料

1.4.1 一次性胆红素吸附柱购自佛山市博新生物科技有限公司(国食药监械(准)字2014第3451016号)，结构及材质，见图1及表1。

1.4.2 一次性血液灌流器购自佛山市博新生物科技有限公司(国食药监械(准)字2013第3450371号)，结构与胆红素吸附柱相似，吸附剂为聚苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附树脂，其余构件的材质与上述胆红素吸附柱相同。血液灌流器对中大分子毒素的相对特异性吸附，源于吸附剂孔径、结构决定的筛选性和范德华力、氢键作用引起的吸附性。

1.5 方法两组患者均给予内科综合治疗，包括营养支持、促肝细胞生长素、白蛋白血浆静脉滴注等，预防和治疗各种并发症。

1.5.1 联合组在内科治疗基础上，经股静脉或颈内静脉建立体外循环，低分子肝素抗凝，术前静脉注射地塞米松预防过敏等不良反应。双重血浆分子吸附技术采用一次性血液灌流器联合一次性胆红素吸附柱进行血浆吸附，血浆吸附量4.0-5.0 L，血流速度100-150 mL/min，治疗时间 3 h。患者在双重血浆分子吸附技术后继续开展血浆置换治疗，经血浆分离器将患者的血浆和血细胞分离，血浆丢弃，用异体血浆等置换液与血细胞融合后再回输至患者体内，清除患者血液中蛋白结合毒素。血流速度80-100 mL/min，血浆置换量为1 000-1 500 mL，治疗时间2 h，置换液采用新鲜冰冻血浆。治疗过程中对患者实施心电监护，关注血压、血氧饱和度变化及生命体征。

1.5.2 血浆置换组在内科治疗基础上进行血浆置换治疗，具体操作方法同上，血流速度80-100 mL/min，血浆置换量为2 500-3 000 mL，治疗时间2 h。

2组患者均于治疗3次后评估临床效果及肝功能。根据病情变化，治疗间隔控制在3-5 d。

1.6 主要观察指标

1.6.1 肝功能两组患者治疗前1 d采血，完成3次治疗后1 d内再次采血，检测相关肝功能指标。检测指标包括血清总胆红素、血浆白蛋白、谷丙转氨酶及凝血酶原活动度。

1.6.2 治疗效果评价标准如下：①显效：症状及体征基本消失，血清总胆红素降低> 50%，凝血酶原活动度> 60%；②有效：症状消失或明显好转，血清总胆红素降低30%-50%，凝血酶原活动度为40%-60%；③无效：血清总胆红素、凝血酶原活动度变化不明显，症状及体征无变化，自动放弃治疗或者死亡。有效率=(显效+有效)/总例数× 100%。

1.6.3 不良反应观察两组患者不良反应发生情况。

1.7 统计学分析使用SPSS 21.0软件进行统计学数据处理，计量资料以x(_)±s表示，组间比较采用独立样t 检验，组内治疗前后的比较采用配对t 检验，计数资料比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

现阶段对于肝衰竭的治疗缺乏明确有效的方法，常规的治疗方法包括药物保守治疗、血浆置换或进行肝移植。但药物治疗比较局限，对于重症患者的疗效不理想；而肝移植不仅费用高昂，且供体短缺，极大地限制了其应用。而非生物型人工肝支持系统作为目前临床常用的治疗肝衰竭的方法，能够清除各种有毒物质和代谢产物，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。

人工肝有不同的治疗模式，可根据患者病情选择不同组合的非生物人工肝治疗。目前关于非生物型人工肝的具体治疗方式包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血浆灌流、特异性胆红素吸附、连续性血液净化、血浆透析滤过等方式^[16-23]。血浆置换能够将含有毒性物质的血浆进行替换，但由于血源匮乏以及用血安全等因素，单纯的血浆置换已不能解决患者需要。双重血浆分子吸附技术是近年来开始应用的一种新型人工肝技术，在特异性胆红素吸附的基础上串联一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附器，既可以清除胆红素又可以起到清除炎性因子，同时又不丢失自体血浆，给肝细胞再生提供一个相对良好的外部环境，恢复和保护肝功能，减轻或限制多器官衰竭的进展^[24-33]。

双重血浆分子吸附技术是一种组合型非生物人工肝治疗模式，采用胆红素吸附柱和血液灌流器联合应用进行治疗肝衰竭。该文使用的胆红素吸附柱内的吸附剂是特异吸附胆红素的阴离子交换树脂，其吸附性能源于胆红素羧基上的负电荷和阴离子交换树脂季铵盐上的正电荷之间的相互作用；而血液灌流器中的吸附剂为苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附树脂，血液灌流器对中大分子毒素的相对特异性吸附源于吸附剂孔径、结构决定的筛选性和范德华力、氢键作用引起的吸附性。胆红素吸附柱和血液灌流器联合应用，增强了对胆红素的清除能力，能迅速改善患者黄疸症状，同时也对炎性递质、内毒素有清除作用，为肝细胞再生创造了良好的内环境，进而促进肝功能恢复或为肝移植赢得时间。

血浆置换可以较好的清除白蛋白结合率较高的毒素物质以及内毒素，还能补充外源性白蛋白和凝血因子，单纯血浆置换每次血浆置换量较大，所以治疗前后胆红素、转氨酶、凝血指标、白蛋白等指标均可明显改善。而双重血浆分子吸附技术保留了自身血浆，减少外源性血浆消耗，避免了输血反应和疾病传播的风险，但缺点在于不能增加凝血因子、白蛋白等有益的物质。虽然近年来已经有研究证实胆红素吸附联合血浆灌流能有效改善肝衰竭患者的肝脏功能，但双重血浆分子吸附技术单独使用仍无法避免上述缺点，所以目前开始应用双重血浆分子吸附技术联合血浆置换治疗肝衰竭^[34]。

当前研究即应用双重血浆分子吸附技术联合血浆置换治疗肝衰竭，在观察其有效性及安全性的同时与单纯血浆置换进行对比分析，观察指标选择血清总胆红素、谷丙转氨酶水平、血浆白蛋白及凝血酶原活动度，均为反映肝脏功能、判断病情和预后的重要指标。血清白蛋白通常被用来评估肝脏合成功能，它由肝脏合成分泌，白蛋白水平下降，反映肝脏病理损害很重；而凝血酶原活动度<40%即可诊断重症肝炎。当前研究结果中，关于联合组人工肝技术治疗后血清白蛋白水平无差异的问题，究其原因可能与血浆置换量较少，单纯双重血浆分子吸附技术对血清白蛋白水平并无明显影响有关，该结论与周亚东等^[34]及李守娟等^[35]的研究结果一致。

根据疗效评估和不良反应发生情况的结果，可以说明2组人工肝治疗方案均可以有效改善肝功能，且不良反应方面无差异；但与单纯血浆置换相比，联合组具有更优的治疗效果，同时可以节约血浆用量。值得注意的是，双重血浆分子吸附技术联合血浆置换疗法并不能提高肝衰竭患者的血清白蛋白的水平。

综上所述，双重血浆分子吸附技术与血浆置换联合治疗肝衰竭患者，可以利用双重血浆分子吸附技术直接进行血浆吸附，有效减少了血浆制品的使用，可达到更好的临床疗效，同时可避免更多并发症的出现，更加安全。通过联合应用可更有效的改善肝功能及提高治疗总有效率，减少治疗费用。但是研究样本量较小，结果难免出现偏倚，尚需要开展大样本的临床试验来佐证结论。

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